亲脂性是化合物优先在非极性脂介质中分配,而不在水相中分配的一种趋势,它对药物的其他属性具有重要的决定作用。化合物的亲脂性通常用正辛醇-水的分配系数 Log$_P$ 来估算,对化合物的吸收、分布、代谢、排泄(ADME)、毒性以及药理活性产生重大影响的属性,还和溶解度、渗透性、代谢、毒性、蛋白结合和分布相关。
本教程使用软件版本AMS2019.303,以“药物在正辛醇-水体系分配系数估算方法的研究,《广东药学》1998年第4期第14页”中的部分药物为例进行演示,包括水杨酸、可的松、磺胺噻唑、磺胺脒、桂皮酸、咖啡因、巴比妥七种物质,温度为25°C,在正辛醇-水体系中的分配系数。
使用COSMO-RS模块,系统会提示下载一个分子库,这个分子包含大量常用溶剂溶质分子的coskf文件,下载后将存储于adf2019.*/atomicdata/ADFCRS-2018文件夹中:
用户要使用的时候,也可以通过COSMO-RS模块的操作窗口Compounds - Add compounds添加到我们的计算任务中,用于后面的步骤。添加时,可以筛选后缀为*.coskf的文件,将自己需要的分子逐一添加进去,也可以选择后缀为*.compoundlist的文件,将这一类分子全部添加进来,在计算具体性质时,再选择需要的溶剂、溶质即可。
如果库里面没有,用户就需要自行创建*.coskf文件。该文件的创建,应使用AMS中ADF模块,在基组、泛函、相对论方面,才能与COSMO-RS里面的内置参数更加匹配。创建过程参考:如何准备*.coskf文件(该教程是以制作H3O+的coskf文件为例),有机分子尤其需要注意同分异构体的问题,需要详细研究确定正确的构型,然后基于正确的构型,生成*.coskf文件。
SCM - COSMO-RS打开该模块,Compounds - Add compound(s),选择coskf后缀,并添加前一步制作好的水杨酸、可的松、磺胺噻唑、磺胺脒、桂皮酸、咖啡因、巴比妥的*.coskf文件:
菜单栏Method - 选择COSMO-SAC,一般而言有机分子的活度系数COSMO-SAC比COSMO-RS结果更好,因此分配系数也选择该方法,Methods - Parameters保持默认的2013-ADF Xiong即可。对其他体系,用户可以测试不同的方法、参数,选择更适合的方法和参数。
菜单栏Properties - Partition Coefficients (logP),溶剂选择默认选项,正好是本例中的正辛醇-水,正辛醇-水体系中,正辛醇中实际上有相当大摩尔浓度的水,而水中正辛醇的摩尔浓度非常低,默认选项中自动设置了两相中,两种组分各自的摩尔比。当然用户也可以根据情况选择其他体系,但需要注意两相中两种组分的摩尔比。
溶质栏,点击+,添加七种药物分子,之后点击窗口上方的Run按钮,经过大约几秒钟,即可得到结果:
从结果来看,除水杨酸误差略大,其他药物的logP值与实验值符合的相当好,下图是文献中的实验值:
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